Research progress on vaccine of streptococcosis in tilapia
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摘要:
通过提高鱼体自身免疫力的免疫预防是防控罗非鱼链球菌病的重要对策，其中新型高效疫苗的研制将是罗非鱼链球菌病预防的主要发展方向。目前在研的罗非鱼链球菌病疫苗有灭活疫苗、减毒疫苗、亚单位疫苗、DNA疫苗、被动免疫疫苗等多种形式。而疫苗的接种途径、佐剂、鱼体状态和环境因素等对疫苗的效果有重要影响。文章对罗非鱼链球菌病疫苗的研究现状做一综述，以期为该疫苗的设计和应用提供科学对策。
Abstract:Immune prevention, especially developing new effective vaccine, is important in preventing and controlling streptococcosis outbreak in tilapia.Currently, the developing sreptococcosis vaccines for tilapia include inactivated vaccine, attenuated vaccine, subunit vaccine, DNA vaccine, passive immunization vaccine, etc..However, the inoculating way, adjuvants, physiological status of fish and environment factors also have great impact on the effects of vaccine.The paper reviews the research progress on vaccines of streptococcosis in tilapia, so as to provide scientific solutions for the design and application of those vaccines.
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Keywords:
- vaccine /
- streptococcosis /
- tilapia
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罗非鱼(Oreochromis spp.)因其具有适应性强、生长快、繁殖力高和食性广等优点，作为联合国粮农组织推荐的养殖品种，已被世界各地广泛引种与养殖[1]。中国的环境和气候等条件均适宜罗非鱼生长，是罗非鱼养殖的主要国家之一。然而，随着罗非鱼产业的迅速发展，病害给罗非鱼养殖业造成极大的损失。其中链球菌病成为罗非鱼健康养殖的最大威胁，其病原菌是海豚链球菌(Streptococcus iniae)或者无乳链球菌(S.agalactiae)[2]。近年来在罗非鱼主要养殖区多次大规模暴发链球菌病，发病形势凶猛且呈低龄化趋势[1]。目前，链球菌病不仅威胁罗非鱼，还危害多种淡、海水鱼类，如虹鳟(Oncorhynchus mykiss)、牙鲆(Paralichthys olivaceus)、大菱鲆(Psetta maxima)、真鲷(Pagrosomus major)和眼斑拟石首鱼(Sciaenops ocellatus)[3]。海豚链球菌的血清型分为Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅱ型荚膜提供更多的表面抗原，从而赋予细菌额外的抗吞噬性能，因而Ⅱ型的海豚链球菌可以在吞噬细胞中成活，致病性更强[4]。无乳链球菌又称B群链球菌(group B streptococcal，GBS)[5]。至今，已鉴定出无乳链球菌的血清型有10种(Ⅰa、Ⅰb、Ⅱ~Ⅸ)，而其主要的表面抗原包括alpha-C、Rib、Alp2、Alp3、Alp4和epsilon蛋白[6]。最近有研究表明，罗非鱼感染的无乳链球菌的分子血清型均为Ⅰa型，表面抗原均为alpha-C蛋白[6]。从广东、海南、福建等地区养殖的患病罗非鱼体内分离到多株致病菌均为无乳链球菌[5-6]；而引起广西罗非鱼链球菌病暴发的菌株虽有少量无乳链球菌，但大多数是海豚链球菌[2]。
目前，中国罗非鱼链球菌病的防治多采用抗生素，效果欠佳且易产生耐药性并引发食品安全问题。疫苗是根据脊椎动物能对抗原产生特异性抗体和免疫记忆的原理，将细菌等病原微生物或其成分作为抗原而制成的用于预防传染病的免疫制剂。鱼体一旦接种了针对某种病菌设计的疫苗后便会产生抗体，当真正接触到该病菌时便会启动免疫记忆，从而产生更多的抗体来阻止其侵袭。因此，疫苗能够提高鱼类自身的免疫力，同时还可避免耐药菌株的产生和食品质量安全等问题，势必成为链球菌病免疫预防研究的主要发展方向。
1. 罗非鱼链球菌病疫苗的类型
自20世纪90年代以来，对罗非鱼链球菌病疫苗的研制大致经历了从传统灭活全菌疫苗以及以生化方法抽提的亚单位疫苗，到基于分子生物学方法的减毒疫苗、亚单位疫苗和DNA疫苗，另外基于抗体制备技术的被动免疫疫苗也是有效补充。传统疫苗的优点是操作简便、普及广，但是存在一些缺点，比如灭活疫苗和生化方法抽提的亚单位疫苗的部分抗原成分被破坏，并且还存在一定的区域限制性。灭活疫苗对30 g的鱼苗免疫保护效果较好，但是对5 g的鱼苗的保护效果较差[7]，而减毒活疫苗可能解决这个问题，有报道多联减毒疫苗能够对3~5 g罗非鱼苗有免疫保护效果[8]。采用分子生物学手段发展的亚单位疫苗和DNA疫苗，因其具有针对性的抗原设计，可能克服传统疫苗的效果不稳定及免疫鱼体的年龄限制等弊端。
1.1 灭活疫苗
灭活疫苗是通过物理或化学方法杀死病原菌，但保留其免疫原性，其中物理方法有超声处理、热处理等，化学方法有福尔马林、氯仿浸泡等。灭活疫苗虽然制备容易、成本低廉、易于贮藏运输，但其成分复杂、对不同个体免疫效率差异大、对细胞内寄生的细菌保护效果相对较弱[9]。海豚链球菌灭活疫苗能够刺激罗非鱼产生抗体，从而保护其免受海豚链球菌的感染[10]。余晓丽等[11]通过2次攻毒试验筛选到一株具有交叉免疫保护的海豚链球菌，用甲醛灭活制备成疫苗，注射罗非鱼后最佳保护率达到90.5%；张俊等[12-13]制备的海水和淡水株的海豚链球菌灭活疫苗对罗非鱼的免疫保护率分别达到93.8%和100%。无乳链球菌灭活疫苗也可预防罗非鱼链球菌病，其单一苗和复合苗分别通过腹腔或肌肉注射至罗非鱼体内能产生明显的免疫保护力[14]。也有将灭活的无乳链球菌用其胞外分泌产物的浓缩液包裹起来制备疫苗的做法[7, 15]。EVANS等[7]研制的将福尔马林灭活海豚链球菌及其胞外产物的混合物制备成的疫苗对鱼体的免疫保护力可持续180 d。广西水产研究所2012年获得的专利“罗非鱼二联链球菌灭活疫苗的制备方法”，是将从发病罗非鱼体内分离出的海豚链球菌和无乳链球菌分别灭活，然后等比例混合制成二联疫苗，适用于胸腔或腹腔注射[16]。
菌株的分型对全菌疫苗效果的重复性和稳定性有指导意义。罗非鱼链球菌的抗原性不仅和血清型有关，还和基因分型有关。目前，随机扩增多态性DNA(RAPD)、脉冲场凝胶电泳(PFGE)、细菌基因组重复序列PCR(REP-PCR)等分子分型技术已在罗非鱼链球菌分型中应用[17-18]，可为稳定筛选具有较好免疫原性的候选菌株提供技术保障。
1.2 减毒疫苗
减毒活疫苗主要指利用人工致弱(如剔除毒力因子)或自然筛选弱毒菌株而制成的活菌疫苗，接种后可在一定程度上模拟自然感染的过程，在避免致病性的前提下可有效刺激机体产生特异性的免疫保护力。减毒活疫苗具有用量小、免疫原性好、免疫保护期长等优点，但也存在毒力可能恢复的风险和贮藏运输条件高等缺点[19]。
当前流行的细菌减毒的方法主要包括抗生素减毒和基因工程改造基因组减毒。抗生素减毒的原理在于细菌发展了抗性的同时即牺牲了毒力，一些抗性菌株的转录组学研究表明编码毒力因子的基因下调表达[8]。但只有某些抗生素具有减毒的功效，并且不是所有已减毒的抗性菌株都具有免疫保护力[20]。已见报道的抗生素减毒的罗非鱼链球菌减毒活疫苗为：1)具有新生霉素抗性的海豚链球菌强毒株制备成的减毒疫苗可对10 g左右的鱼苗有效[21]；2)具有司帕沙星抗性的无乳链球菌的多联减毒疫苗(含有30株具抗性的不同血清型的无乳链球菌)可有效保护3~5 g和15~20 g的鱼苗[8]。基因工程改造致弱的减毒疫苗是将与病原菌致病力相关的基因删除后构建的活疫苗。基因工程改造的链球菌的减毒疫苗中，具有明显效果的包括荚膜多糖基因转录调控因子cpsD的缺失突变体[22-23]以及CpsA的负显性(dominant negtive)突变体[24]、葡萄糖磷酸变位酶基因pgmA缺失突变体[23, 25-26]等。另外，细胞黏附因子simA缺失突变体[27]、多糖脱乙酰酶pdi缺失突变体[28]、荚膜多糖相关的cpsY、cpsH、cpsM、cpsI基因各自的缺失突变体[22]等都能降低链球菌的毒力。
1.3 亚单位疫苗
亚单位疫苗是利用病菌的特定抗原成分制备而成。链球菌胞内和胞外的一些成分都有免疫保护性，可作为亚单位疫苗的候选。传统的亚单位疫苗指的是采用生化的方法提取的病原菌的抗原成分；而目前对链球菌亚单位疫苗的研究主要是采用分子生物学手段，从链球菌的表面蛋白或毒力因子中筛选保护性抗原来生产基因工程亚单位疫苗。通过对无乳链球菌的基因组学分析，从其表面蛋白基因中筛选出4个(其一为Sip11，其他3个还未得到准确鉴定)在小鼠中具有免疫保护作用的抗原[29]。重组表达的Sip能使小鼠免受无乳链球菌的感染[30]，并且其对罗非鱼也可产生较好的免疫保护作用[5]。可降解宿主免疫分子的毒力因子也可被用来设计疫苗。C5a肽酶作为一种高度保守的无乳链球菌表面蛋白，存在于绝大多数血清型中，因而其部分片段可能诱导产生不依赖血清型的保护性抗体[22]。链球菌cepI基因编码的蛋白质是可降解宿主细胞因子IL-8的蛋白酶[22]，也可能具有抗原性从而产生免疫保护力。此外，还有许多其他毒力因子也可能具有免疫保护性，如穿孔毒素CAMP[22]、荚膜蛋白[22]、烯醇化酶[22]、Cα和Cβ蛋白[31-32]、LrrG蛋白[33]、膜蛋白mtsB[34]等。蛋白组学分析海豚链球菌的全细胞裂解液蛋白样品得到的免疫原性蛋白中有3个被鉴定为烯醇酶(enolase)、甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)、果糖二磷酸醛缩酶(fructose-bisphosphate aldolase)[35]。在患病罗非鱼抗血清可识别的无乳链球菌胞外产物中，大小为55 kDa的蛋白只在新鲜分离菌株中存在，而在保种菌株内不存在，这可能与其致病性直接相关[36]。以上这些抗原都可以作为亚单位疫苗的候选。
1.4 DNA疫苗
DNA疫苗又称基因疫苗，是继全菌疫苗和亚单位疫苗之后的第三代疫苗，是用编码病原微生物保护性抗原的基因与真核表达载体构建成质粒，通过肌肉注射等方式免疫动物，使保护性抗原在肌肉细胞内表达，诱导机体产生针对该抗原的免疫应答，从而达到预防病原微生物感染的目的。与传统疫苗相比，DNA疫苗具有很多优点，如结构简单、易于标准化、安全性好、成本较低、易于保存和运输等[37]。针对鱼类链球菌病的DNA疫苗的研究已有新进展，SUN等[38]发现海豚链球菌DNA疫苗pSia10能有效引起大菱鲆的先天性和适应性免疫反应，同时具有很好的免疫保护效应；而将海豚链球菌的Sia10和鳗弧菌的外膜蛋白OmpU制成二价DNA疫苗，对2种细菌都有免疫保护效果[39]。另外，基于链球菌溶血素S簇成分的基因sagF、sagG、sagI而分别设计的单价DNA疫苗都能在鱼体中起效，并且三者的多联疫苗具有更强的免疫保护力[40]。DNA疫苗既可以表达质粒的形式直接使用；也可采用大肠杆菌的菌蜕作为质粒的载体注射使用，称之为重组菌蜕疫苗(recombinant ghost bacterial vaccine)[41-42]，例如将含有海豚链球菌GADPH基因的质粒装入大肠肝菌的菌蜕内制成的疫苗具有免疫保护作用[43]。另外，从口服DNA疫苗开发的角度来看，凡是可作为鱼类饵料的生物表达系统，都可用作DNA疫苗的潜在载体生物。
1.5 被动免疫疫苗
被动免疫是将已产生特定抗体的动物血清注入易感个体内来进行免疫预防的方法。含有针对某病原的特定抗体的血清即可称为被动免疫疫苗。被动免疫疫苗作为水产疫苗的优点是注射之后短期内(24~72 h)即可获得免疫保护力，而且基本无副作用[35, 44-45]，但缺点是抗血清制备和尾静脉注射需要一定的专业知识和操作技巧。在罗非鱼的链球菌被动免疫疫苗的实验中，未灭活和灭活的血清的免疫保护率并无显著差别[44]，说明血清中的补体在被动免疫的过程中作用并不大，主要起作用的是识别特定抗原的抗体。对罗非鱼而言，被动免疫方法大致如下：1)为制备抗血清，首先给成年罗非鱼腹腔注射灭活疫苗，然后在免疫后30 d左右(具体时间范围需要根据不同疫苗各自的效果来确定)从尾静脉取血，血液在室温静置2 h后低速离心(1 000×g，10 min)，收集上清液即为抗血清，分装保存在-20 ℃；2)免疫鱼苗，从尾静脉给鱼苗注射抗血清(对于15~20 g鱼苗[35, 46]，每条注射100 μL)，即可使鱼苗获得免疫保护力[35, 44, 46]。
2. 影响疫苗效果的因素
疫苗对鱼体的免疫保护效果受多种因素影响，主要来自3个方面：抗原方面(包括疫苗性质、接种剂量、接种途径和佐剂等)、鱼体方面(鱼体的生理状态，包括年龄、体重和营养状况等)和环境方面(包括温度、水质、养殖密度、季节等)。因此，要使罗非鱼链球菌疫苗充分发挥作用，除了要在疫苗特性方面精心设计外，还要充分考虑下述一些影响因素。
2.1 接种途径
不同接种途径激发的免疫应答方式不同，因此应根据疫苗类型选择适当的免疫途径。目前鱼类疫苗的免疫途径主要有腹腔注射、肌肉注射、浸泡和口服。全菌疫苗和亚单位疫苗多用腹腔注射；而DNA疫苗则以肌肉注射方式接种为主。一般来说，腹腔或肌肉注射易于控制剂量，免疫应答效果较好(主要诱导系统免疫反应)，但是鱼体的应激反应大，伤口易发生二次感染[47]；而口服和浸泡免疫操作简单，虽然免疫效果相对较弱(主要诱导粘膜免疫反应)，但是鱼体的应激反应小，也更易大规模推广[48]。因此对于鱼类来说，如果用特殊的微囊材料[如聚乳酸-羟基乙酸共聚物(poly lactic-co-glycolic acid，PLGA)[49]、聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)[50]]包裹疫苗，或者采用生物表达载体，比如微藻[51]、酵母[52-53]、农作物[54]等，使其能够耐受胃部或前肠的酸性环境并在后肠缓释，口服无疑是最适合疫苗大规模接种的方式。
2.2 佐剂
佐剂本身作为无免疫原性的物质，先于疫苗或与疫苗同时使用，能够非特异性地增强机体对抗原的特异性免疫应答，在一定程度上还可以延长疫苗免疫保护力的持续时间。理想的佐剂应具有以下特征：能促进抗原识别以及体液免疫和/或细胞免疫，不引起毒副作用，易于生产，稳定，价廉等。目前用于链球菌疫苗接种的佐剂有弗氏佐剂、白油佐剂、铝胶佐剂、激素类佐剂和脂质体等，但是弗氏佐剂等油性佐剂的副作用很大，会引起鱼体的损伤和自身免疫[47, 55]。而在新型佐剂设计中，也有采用模式识别受体的相应配体(比如细菌的鞭毛蛋白、CpG等)来达到免疫刺激和避免组织损伤的效果[49]。另外，动物自身免疫系统中一些先天性免疫分子也可用以设计分子佐剂。补体成分C5a和C3d分别具有促进T细胞和B细胞激活的作用[56-57]、补体成分C4b结合蛋白可以激活T细胞[58]，这些补体成分都可被开发为分子佐剂；某些细胞因子也是候选的分子佐剂[59]，如IL-15[60]和IFN-α[61]；也有报道显示趋化因子(如CCL2[62]和CCL5[63])和免疫共刺激分子[64]具有佐剂活性。但是免疫分子的佐剂作用对不同抗原是不同的，也有效果不够理想的例子[65]。因而采用鱼体自身免疫分子(特别是先天性免疫分子)作为新型分子佐剂的研究具有重要意义，并且有必要对具体的抗原进行佐剂分子的选择和功能验证。
2.3 鱼体生理状态和环境因素
罗非鱼在接种链球菌灭活疫苗12 h后差异表达的ESTs中17%参与蛋白质合成，11%与免疫反应、能量代谢、信号转导有关[66]。这表明鱼体中一些与基本生理活动相关的基因也参与到疫苗起效的过程。鱼体的生理状态，如年龄、体质量和营养状况等因素，也会影响疫苗的效果[67]。一般接种都选择鱼苗下塘前进行，此时操作方便，节省人工。对3~5 g、15~20 g、30 g左右的鱼苗进行注射免疫均有报道，但无论是从可操作性还是从免疫效果来说，太小的罗非鱼苗(3~5 g，出苗1~2周，苗场出售的规格)不是接种疫苗的最佳选择，其免疫系统很可能尚未发育完善[68-70]。另外，在喂食促生长的功能性饲料条件下，鱼类为保持较快的生长速度，免疫基因的表达水平就会下降[71]；而喂食添加免疫增强剂(比如酿酒酵母细胞壁[72]和葡聚糖[73])的饲料，可增强疫苗在鱼体中的免疫保护效果。因此，最好在正常营养状态下的幼鱼阶段(15~30 g)接种疫苗，并进行加强免疫以形成稳固的免疫记忆。在接种后喂食添加免疫增强剂的饲料也有助于疫苗发挥免疫保护作用。
此外，疫苗引起鱼类的抗体生成还易受水温、养殖密度等环境因素的影响。温度是影响鱼类免疫系统功能的最重要的环境因素[74-75]。对大多数温水性鱼类而言，抗体产生的最适温度为20~30 ℃，而低温会影响鱼体的免疫应答，其中初次抗体生成和二次应答都会不同程度的受到低温的抑制[74]。且拥挤的养殖环境也会导致鱼体的免疫力下降[76]。因而，接种疫苗要选择水温适宜、天气情况稳定的季节，并且在保持较低的养殖密度的情况下进行。
3. 总结与展望
传统的全菌疫苗对罗非鱼链球菌病有一定的预防效果，并且在近期内还是预防罗非鱼链球菌病的主要手段。然而，从长远来看，要确保有效防控罗非鱼链球菌病，还需要研制更加安全、高效、低廉的新型疫苗。采用现代分子生物学技术研制新型罗非鱼链球菌疫苗，包括亚单位疫苗和DNA疫苗，或者在分子水平进行疫苗和分子佐剂的联合应用，将会为罗非鱼链球菌病预防注入新的活力。同时采用适当的包裹材料或生物载体将疫苗口服化，将简化罗非鱼链球菌疫苗的接种程序、扩大其应用范围。
笔者认为未来新型高效的罗非鱼链球菌病疫苗的研制将通过以下3个方面的研究工作来实现：1)对罗非鱼链球菌的毒力因子、外膜蛋白和分泌蛋白等潜在保护性抗原成分的功能鉴定和免疫保护力分析是高效疫苗研发的基础；2)对包裹材料或生物载体的研究也是保证口服疫苗在鱼体内起效的重要保障；3)基于鱼类自身免疫分子的新型佐剂的发掘也是提高鱼类疫苗免疫效果的重要途径。
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