Protective effect of Xiaochaihu Decoction on D-GalN/ LPS-induced hepatocyte injury in hybrid grouper (Epinephelus lanceolatusy♂× E. fuscoguttatus♀)
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摘要: 为探讨小柴胡汤对虎龙杂交石斑鱼 (Epinephelus lanceolatus♂×E. fuscoguttatus♀) 化学性肝细胞损伤的免疫功能影响，用D-氨基半乳糖 (D-GalN, 20 mmol·L–1) 和脂多糖 (LPS, 1 μg·mL–1) 作用肝细胞24 h构建虎龙杂交石斑鱼肝细胞损伤模型，用不同质量浓度的小柴胡汤 (100、200和400 μg·mL–1) 对肝细胞进行前处理 [D-氨基半乳糖联合脂多糖 (D-GalN/LPS) 损伤前加药]，通过CCK-8法检测肝细胞活力，HE染色观察肝细胞形态，收集细胞上清液检测炎症因子INF-γ、COX-2和PGE2的含量，以及细胞沉淀中凋亡和免疫相关基因的表达。结果表明，小柴胡汤可以提高肝细胞的成活率，不同程度地抑制D-GalN/LPS损伤引起的肝细胞培养上清液中INF-γ活性以及COX-2和PGE2含量的升高，降低细胞内乳酸脱氢酶 (LDH)、谷草转氨酶 (AST) 和谷丙转氨酶 (ALT) 活性以及细胞凋亡率，对肝细胞结构具有明显的保护作用；同时显著抑制凋亡相关基因caspase-3、caspase-9和P53的上调，促进免疫相关基因TLR3的上调。数据统计分析显示，添加200 μg·mL–1小柴胡汤组的抑制效果最明显。综合以上结果，小柴胡汤对虎龙杂交石斑鱼化学性肝损伤有一定的保护作用，可预防肝脏疾病的发生和发展，为鱼类保肝药物研究提供了新的见解。
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关键词:
- 小柴胡汤 /
- 虎龙杂交石斑鱼 /
- D-GalN/LPS /
- 肝细胞损伤
Abstract: The study aims to evaluate the protective effect of Xiaochaihu Decoction (XCHD) on chemical hepatocyte injury. We treated the hepatocytes with D-GalN (20 mmol·L–1) and LPS (1 μg·mL–1) for 24 h to build a hybrid grouper (Epinephelus lanceolatus♂×E. fuscoguttatus♀) hepatocyte injury model, then pretreated the liver cells with different concentrations of XCHD (100, 200 and 400 μg·mL–1) (D-GalN/LPS damage), and measured the hepatocyte viability by the CCK-8 assay. Hepatocyte morphology was visualized by HE staining, and cell supernatants were collected to detect the content of the inflammatory factors INF-, COX-2, and PGE2, as well as the expression of apoptotic and immune-related genes in the cell cryoprecipitate. The results show that XCHD can improve the survival rate of hepatocytes, inhibit INF-γ activity and coX-2 and PGE2 contents in the supernatant of hepatocytes induced by D-GalN/LPS injury to a different extent, reduce LDH, AST and ALT contents and apoptosis rate of hepatocytes. Besides, it had a significant protective effect on the structure of hepatocytes, significantly inhibiting the up-regulation of apoptosis-related genes caspase-3, caspase-9 and P53, and enhancing the up-regulation of immune-related genes TLR3. According to the data from the statistical analysis, the inhibition effect was most obvious in the 200 μg·mL–1 XCHD group. In conclusion, XCHD has a protective effect on the chemical hepatocyte injury of Epinephelus lanceolatus♂×E. fuscoguttatus♀, and can prevent the occurrence and development of liver disease, which provides a new insight for the study of liver protection drugs in fish. -
浮游动物在河口生态系统结构和生源要素循环中起重要作用，其动态变化影响许多鱼类和无脊椎动物的种群生物量[1-3]，它们通过捕食作用还控制浮游植物生物量[4-6]。浮游动物的种类组成、数量的时空变化对河口生态系统结构、功能运转、渔业资源和环境都产生重要影响[7]。因此，浮游动物的种类组成和群落结构等调查数据对了解河口生态系统的结构和功能有重要作用。
珠江有8个入海口，位于东经113°33′至114°09′，北纬22°12′至22°45′之间，水域面积达2 210 km2，水文环境复杂，终年受沿岸冲淡水和南海表层咸水的交替影响，是受人类活动干扰严重的水域。近年来，随着珠江三角洲地区经济的飞速发展，珠江口水域的水文、水质及生态研究成为热点领域，但对河口咸淡水交汇锋面处的浮游动物状况研究鲜有报导。文章研究了珠江口8大入海口咸淡水交汇处浮游动物的种类组成和数量的空间分布，试图了解受咸淡水交替影响的浮游动物种群结构与分布特征。为深入研究珠江口的生产力水平、生态系统结构和环境质量状况提供基础资料，以期为珠江口生物资源的合理开发和河口环境的治理及保护提供参考。
1. 材料和方法
1.1 采样站位的布设
研究站位布设如图 1所示。S1~S8站位分别位于虎门，蕉门，洪沥门，横门，磨刀门，鸡啼门，虎跳门和崖门。
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图 1 珠江口调查站位分布S1.虎门；S2.蕉门；S3.洪沥门；S4.横门；S5.磨刀门；S6.鸡啼门；S7. 虎跳门；S8. 崖门Fig. 1 Distribution of sampling stations in Pearl River EstuaryS1. Humen; S2. Jiaomen; S3. Honglimen; S4. Hengmen; S5. Modaomen; S6. Jitimen; S7. Hutiaomen; S8. Yamen1.2 采样与分析
采样时间为2006年8月24日至30日。浮游动物采集参照参考文献[8]，大型甲壳类浮游动物定性样品用13号浮游生物网，由底至表垂直拖曳得到，小型及微型浮游动物定性采用浮游植物定性定量样品；定量样品采用HQM-1型有机玻璃采水器，取表层(离水面0.5 m)和底层(离水底0.5 m)水样各1 L混合后用25号浮游生物网过滤，并用5%的甲醛溶液固定，带回实验室镜检。
种类鉴定依据《甲壳动物学》等相关资料[9-15]。其中桡足类、枝角类、轮虫类和原生动物鉴定到种，其它浮游动物如异足类、糠虾类、多毛类、被囊类、水母类等鉴定到类。
新鲜样品带回实验室后，立即用已知重量的玻璃纤维膜过滤，再用6.5%的等渗甲酸铵溶液漂洗，并用滤纸将标本吸到没有水痕的程度，迅速在电子天平上先称其湿重；然后将它们放入烘箱(约60℃)中烘干24 h，放入干燥器中自然冷却至室温，最后在电子天平上称其干重(此文生物量数据均采用干重)。
1.3 数据处理
浮游动物的多样性指数、均匀度指数和优势度采用以下计算公式：
Shannon-Weaver多样性指数(H)
$$ H=-\sum\limits_{i=1}^S\left(n_i / N\right) \log _2\left(n_i / N\right) $$ 式中，S为种数；ni为i种的个体数；N为总个体数。
$$ \text { 均匀度指数 }(J) \quad J=H / \log _2 S $$ 式中，H为Shannon-Weaver多样性指数；S为种数。
$$ \text { 优势度 }(Y) \quad Y=\left(n_{\mathrm{i}} / N\right) \times f_{\mathrm{i}} $$ 式中，ni为第i种的丰度，N为浮游动物总丰度，fi是该种在各站位中出现的频率。
2. 结果
2.1 浮游动物的种类组成
调查期间共鉴定浮游动物57种，桡足类最多，为20种，其次为轮虫类和枝角类，分别为18和8种，此外，被囊类2种，原生动物、多毛类、异足类、水母类、糠虾类各1种，桡足类幼虫和长尾类幼虫以及未知种类2种。
其中枝角类的长额象鼻溞(Bosmina longirostris)，轮虫类的萼花臂尾轮虫(Brachionus calyciflorus)和镰状臂尾轮虫(B.falcatus)为8个站位均出现的种类。
2.2 浮游动物及主要类别种类丰富度的平面分布
浮游动物种类最高值出现在S1站位，为29种。最低值出现在S5站位，只有19种(图 2)。
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图 2 调查期间各站位浮游动物的种类丰富度Fig. 2 Distribution of zooplankton taxa abundance at each station各站位桡足类的种数总和为20种。种类最高值出现在S8站位，为12种。最低值出现在S4站位，只有6种(图 2)。
各站位枝角类的种数总和为8种。种类最高值出现在S1站位，为6种。最低值出现在S8站位，只有1种(图 2)。
各站位轮虫类的种数总和为18种。种类最高值出现在S1站位，为10种。最低值出现在S5和S8站位，都只有5种(图 2)。
2.3 浮游动物总种类及桡足类、轮虫类、枝角类密度的空间分布
调查期间浮游动物8个站位密度的均值为12 086 ind · m-3，最高值出现在S1站位，为28 013 ind · m-3，最低值出现在S3站位，为2 288 ind · m-3(图 3)。
桡足类8个站位密度的均值为5 431 ind · m-3，最高值出现在S5站位，为13 342 ind · m-3，最低值出现在S3站位，为292 ind · m-3(图 3)。
枝角类8个站位密度的均值为708 ind · m-3，最高值出现在S1站位，为2 128 ind · m-3，最低值出现在S3站位，为146 ind · m-3(图 3)。
轮虫类8个站位密度的均值为3 144 ind · m-3，最高值出现在S1站位，为12 322 ind · m-3，最低值出现在S5站位，为292 ind · m-3(图 3)。
2.4 浮游动物生物量的空间分布
调查期间浮游动物8个站位生物量均值为61.78 mg · m-3。最高值出现在S5站位，实值为132.95 mg · m-3，最低值出现在S3站位，实值为10.03 mg · m-3(图 4)。
2.5 浮游动物群落优势种
根据各调查站位浮游动物种类出现的频率和相对丰度，得出主要种的优势度(表 1)。
表 1 珠江口浮游动物优势种Table 1 Dominant species of zooplankton in Pearl River Estuary优势种 dominant species 优势度 dominance 中华异水蚤 Acartiella sinensis 0.224 披针纺锤水蚤 Acartia southwelli 0.019 矮小拟镖剑水蚤 Paracyclopina nana 0.017 广布中剑水蚤 Mesocyclops leuckarti 0.017 右突新镖水蚤 Neodiapt omus schmackeri 0.012 球状许水蚤 Schmackeria forbesi 0.006 中华窄腹剑水蚤 Limnoithona sinensis 0.003 火腿许水蚤 Schmackeria poplesia 0.001 指状许水蚤 S.inopinus 0.001 萼花臂尾轮虫 Brachionus calyciflorus 0.156 镰状臂尾轮虫 B.falcatus 0.064 前节晶囊轮虫 Asplanchna priodonta 0.033 剪形臂尾轮虫 B.forficula 0.015 长额象鼻溞Bosmina longirostris 0.040 按照Y≥0.02来确定优势种。由上表可见，桡足类的中华异水蚤，枝角类的长额象鼻溞以及轮虫类的萼花臂尾轮虫、前节晶囊轮虫和镰状臂尾轮虫为主要优势种。这与其他一些河口有些差别[16]，主要原因在于此次采样点的布设比较靠近口内，盐度较低。
2.6 多样性指数和均匀度
Shannon-Wiener多样性指数(H)和均匀度是一种反映生物群落种类组成和结构特点的数值指标。珠江口8个站位浮游动物多样性指数和均匀度的变化见表 2。
表 2 珠江口浮游动物的多样性指数和均匀度Table 2 Diversity index and evenness of zooplankton in Pearl River EstuaryS1 S2 S3 S4 S5 S6 S7 S8 种数taxa number 28 24 20 19 16 20 18 17 多样性指数diversity index 3.2280 3.5303 3.1482 3.1733 2.1251 3.0142 2.6406 2.4797 均匀度evenness 0.6715 0.7699 0.7284 0.7470 0.5312 0.6974 0.6332 0.6066 S1、S2、S3和S4站位的多样性指数和均匀度较高，而S5、S6、S7和S8站位的多样性指数和均匀度相对较低，反映了前4个站位的浮游动物群落组成比后4个站位要复杂些，浮游动物种数普遍多于后4个站位，这主要是由于后4个站位的浮游动物优势种相当显著，种间数量分布不均匀所造成的。
3. 讨论
3.1 珠江口浮游动物的平面分布特点
珠江口浮游动物的种类丰富度的平面分布呈现由S1到S8递减的趋势，而浮游动物生物量的空间分布呈现从S1到S8递增的趋势，这主要是由于8个站位浮游动物群落结构之间的差异。S1和S2站位种类丰富度和种群密度都很高，是由于这2个站位轮虫类和枝角类种类比较丰富，桡足类不占优势，主要由小型浮游动物组成的浮游动物群落导致其生物量较低。S3和S4站位浮游动物的种类数和其它站位相当，但种群密度很低，所以其生物量最低。分析原因可能由于S3和S4站位的上游有较多大的炼油厂，水质污染较重所致。S6和S7站位浮游动物生物量都较前4个站位要高，因为在这2个站位中大型浮游动物桡足类在浮游动物群落中的比重有所提升，而且种群密度也较高。S5和S8站位浮游动物的种群密度虽然不是最高，但生物量却是8个站位中最高的，因为在这2个站位中桡足类占绝对优势，特别是大型浮游动物中华异水蚤为绝对优势种，所以生物量最高。
3.2 浮游动物的群落结构特征
与以往的调查结果相比[17-19]，此次珠江口浮游动物种类组成和群落结构变化不大，浮游甲壳动物占优势，且桡足类种类和数量最多，在8月的丰水期，浮游幼虫也比较丰富，但中小型浮游动物的比例有所升高。在所调查的8个站位都出现的种类有长额象鼻溞、萼花臂尾轮虫和镰状臂尾轮虫。
由于潮流携带河口半咸水种类进入口门内与淡水种类混杂，珠江口浮游动物群落明显可分为河口类群、近岸类群、和近外海类群。由于采样点设置及丰水期的原因，8个站位浮游动物主要以河口类群占优势，近岸类群和近外海类群都较少。在所鉴定出的20种桡足类中，有不少种类为咸淡水皆能生存的种类，大体分为3类：(1)中华异水蚤、短角异剑水蚤(Apocyclops royi)、矮小拟镖剑水蚤等种类在咸淡水中都能生存；(2)锥肢蒙镖水蚤(Mongolodiaptomus birulai)、长日华哲水蚤(Sinocalanus solstitialis)、球状许水蚤等种类在淡水、咸淡水及低盐度海水都能生存，但以淡水为主；(3)披针纺锤水蚤、海洋伪镖水蚤(Pseudodiaptomus marinus)以及火腿许水蚤在咸淡水中也能生存，但以海水为主。
虽然以往有很多关于珠江口浮游动物的生态调查，但这些调查站位都比较偏向于珠江口的外海海域(伶仃洋及其以南海域)，且未曾有过珠江8大入海口浮游动物的系统调查，所以该研究对于了解珠江口近岸的水域生态情况具有一定意义。为了能更好地预测河口浮游动物的分布情况和变动规律，在以后的研究中还应该增加采样点的数目和采样频度，为珠江口水域的生态管理提供依据。
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图 1 小柴胡汤改善D-GalN/LPS诱导的虎龙杂交石斑鱼肝细胞损伤的成活率
注：不同小写字母表示差异显著 (P<0.05)；图 3、图 4、图 5-f、图 6 同此。
Figure 1. Hepatocyte viability of D-GalN/LPS-induced hepatocyte injury in hybrid grouper by Xiaochaihu Decoction
Note: Different small letters indicate significant difference (P<0.05); the same case in Fig. 3, Fig. 4, Fig. 5-f and Fig. 6.
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图 2 小柴胡汤对D-GalN/LPS诱导的肝细胞形态的影响
注：a. 对照组；b. 模型组；c. 100-XD；d. 200-XD；e. 400-XD；图5-a—5-e同此。
Figure 2. Effect of Xiaochaihu Decoction on morphology of D-GalN/LPS-treated hepatocytes
Note: a. Control; b. Model; c. 100-XD; d. 200-XD; e. 400-XD; the same case in Fig. 5-a−5-e.
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图 3 小柴胡汤对D-GalN/LPS诱导的上清液中细胞因子的炎症反应
Figure 3. Effect of Xiaochaihu Decoction on D-GalN/LPS-induced inflammatory responses in hepatocytes
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图 4 小柴胡汤对D-GalN/LPS诱导的细胞内肝功能指标的影响
Figure 4. Effect of Xiaochaihu Decoction on D-GalN/LPS-induced liver function index in hepatocytes
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图 5 小柴胡汤降低D-GalN/LPS诱导的细胞凋亡
注：f. 细胞凋亡率 (UR+LR)：将肝细胞进行 Annexin V-APC/7AAD 双染后，用流式细胞仪检测细胞凋亡率。
Figure 5. D-GalN/LPS-induced apoptosis reduced by Xiaochaihu Decoction
Note: f. Apoptotic cell ratio (Percentage of cells in quadrants UR and LR): The cells were double stained with Annexin V-APC/7AAD, and the apoptosis rate was determined using fow cytometry.
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图 6 小柴胡汤对D-GalN/LPS诱导的肝细胞免疫和凋亡相关基因的影响
Figure 6. Effect of Xiaochaihu Decoction on D-GalN/LPS-induced hepatocytes mRNA expression of immune and apoptosis genes
表 1 本研究所用相关的引物序列
Table 1 Primer sequence of related genes in this study
基因
Gene引物序列 (5'—3')
Primer sequence (5'–3')半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3
Caspase-3F: CGCAAAGAGTAGCGACGGA R: CGATGCTGGGGAAATTCAGAC 53抑癌基因 P53 F: GGCACCAAACAAACCAAAAAAC R: GTCAAGCAACTCCAGACCATCA 半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-9
Caspase-9F: TTTTCCTGGTTATGTTTCGTGG R: TTGCTTGTAGAGCCCTTTTGC 抑制蛋白κBα IKKα F: ACACCGACACAACGGCTCAT R: CCAGACGGCACAGTTTCACAG 谷胱甘肽过氧化物酶 GPx F: TACCCTACCAAGTCCTCCAACC R: AACAAACACCCGACACCCA Toll样受体3 TLR3 F: TCTCCATTCCGTCACCTTCC R: TCATCCAGCCCGTTACTATCC 内参 β-Actin
F: TACGAGCTGCCTGACGGACA R: GGCTGTGATCTCCTTCTGC 
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