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4种硝基呋喃类代谢物在青石斑鱼肌肉中的富集与消除规律

丁军伟 邓建朝 杨贤庆 岑剑伟 李来好 陈胜军

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4种硝基呋喃类代谢物在青石斑鱼肌肉中的富集与消除规律

    作者简介: 丁军伟(1986 — ),男,硕士,研究实习员,从事水产品加工与质量安全研究。E-mail: ShouDingJW@163.com;
    通讯作者: 杨贤庆, yxqgd@163.com
  • 中图分类号: S 948

Accumulation and elimination of four nitrofuran metabolites in muscle of grouper (Epinephelus awoara)

    Corresponding author: Xianqing YANG, yxqgd@163.com ;
  • CLC number: S 948

  • 摘要: 实验通过连续7 d投喂各含有100 mg·kg–1呋喃西林、呋喃唑酮、呋喃它酮和呋喃妥因的饲料,研究4种硝基呋喃药物在青石斑鱼(Epinephelus awoara)肌肉中的消除规律。采用超高效液相色谱串联质谱(UPLC-MS/MS)检测青石斑鱼肌肉中的氨基脲(SEM)、3-氨基-2-恶唑基酮(AOZ)、5-甲基吗啉-3-氨基-2-唑烷基酮(AMOZ)和1-氨基-2-内酰脲(AHD)的质量分数,并用内标法定量。结果表明,SEM、AOZ、AMOZ和AHD在石斑鱼背肌的峰浓度最大值依次为1 104.10 μg·kg–1、781.09 μg·kg–1、679.75 μg·kg–1和437.18 μg·kg–1。4种硝基呋喃代谢物在石斑鱼肌肉组织中的消除规律大致相似。SEM、AHD、AOZ和AMOZ半衰期时间的长短顺序为23.90 d、23.10 d、22.35 d和21.00 d。SEM在肌肉中消除最慢。消除到第163天时,SEM、AOZ、AMOZ和AHD在肌肉中的质量分数仍然高于液质检出限(0.5 μg·kg–1)。建议硝基呋喃药物应禁止用于石斑鱼疾病的预防或治疗中。
  • 表 1  呋喃西林代谢物、呋喃唑酮代谢物、呋喃它酮代谢物、呋喃妥因代谢物及其代谢物内标的质谱条件

    Table 1.  Mass spectrometry parameters of AMOZ, AHD, AOZ, SEM and AMOZ-D5, AHD -13C3, AOZ-D4, 13C15N-SEM

    被测物
    analyte
    离子对 (m/z)
    ion pair
    锥孔电压/V
    DP
    碰撞电压/V
    CE
    5-吗啉甲基-3-氨基-2-噁唑烷基酮的衍生物 2-NP-AMOZ 335.2>262.2, 335.2>291.2* 20, 20 15, 13
    5-吗啉甲基-3-氨基-2-噁唑烷基酮内标物的衍生物 2-NP-AMOZ-D5 340.2>296.3 20 10
    氨基脲的衍生物 2-NP-SEM 209.1>166.1*, 209.4>192.1 24, 24 9, 10
    氨基脲内标物的衍生物 2-NP-13C15N-SEM 212.1>168.1 24 9
    1-氨基-2-内酰脲的衍生物 2-NP-AHD 249.0>103.7, 249.0>133.8* 46, 46 18, 8
    1-氨基-2-内酰脲内标物的衍生物 2-NP-AHD-13C3 252.0>133.8 48 10
    3-氨基-2-恶唑基酮的衍生物 2-NP-AOZ 236.0>104.1, 236.0>134.1* 20, 20 22, 13
    3-氨基-2-恶唑基酮内标物的衍生物 2-NP-AOZ-D4 240.1>134.1 25 18
     注:*. 定量离子
     Note:*. qualitative ion
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    表 2  氨基脲,3-氨基-2-恶唑基酮,5-甲基吗啉-3-氨基-2-唑烷基酮和1-氨基-2-内酰脲在石斑鱼背肌中的回收率 (n=4)

    Table 2.  Recovery rate of SEM, AOZ, AMOZ and AHD in grouper muscle

    被测物
    analyte
    加标量/μg·kg–1
    added amount
    回收率/%
    recovery rate
    相对标准偏差/%
    RSD
    氨基脲 SEM 0.5 102.7 4.7
    5 102.4 3.9
    50 99.2 3.0
    3-氨基-2-恶唑基酮 AOZ 0.5 101.6 4.3
    5 98.5 3.5
    50 97.8 3.1
    5-甲基吗啉-3-氨基-2-唑烷基酮 AMOZ 0.5 102.3 4.5
    5 99.3 3.7
    50 98.9 2.9
    1-氨基-2-内酰脲 AHD 0.5 101.9 4.6
    5 98.9 3.8
    50 97.9 3.1
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    表 3  在水里浸泡药饵4种硝基呋喃药物的损失率

    Table 3.  Rate of loss of grouper feed containing nitrofurans in water

    t/s 呋喃唑酮
    质量分数/mg·kg–1
    concentration of FZD
    呋喃唑酮
    损失率/%
    loss rate of FZD
    呋喃它酮
    质量分数/mg·kg–1
    concentration of FTD
    呋喃它酮
    损失率/%
    loss rate of FTD
    呋喃妥因
    质量分数/mg·kg–1
    concentration of NFT
    呋喃妥因
    损失率/%
    loss rate of NFT
    呋喃西林
    质量分数/mg·kg–1
    concentration of NFZ
    呋喃西林
    损失率/%
    loss rate of NFZ
    0 99.5 0 98.9 0 99.4 0 100.8 0
    30 81.6 18.0 82.3 16.8 80.8 18.7 81.0 19.6
    60 59.4 40.3 56.2 43.2 54.9 44.8 52.9 47.5
    120 48.5 51.3 48.6 50.9 44.5 55.2 43.6 56.7
    300 35.8 64.0 37.9 61.7 36.6 63.2 33.2 67.1
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    表 4  石斑鱼肌肉中氨基脲、3-氨基-2-恶唑基酮、5-甲基吗啉-3-氨基-2-唑烷基酮和1-氨基-2-内酰脲的最大浓度和对应的时间

    Table 4.  Cmax and Tmax of SEM, AOZ, AMOZ and AHD in grouper muscle

    氨基脲
    SEM
    3-氨基-2-恶唑基酮
    AOZ
    5-甲基吗啉-3-氨基-2-唑烷基酮
    AMOZ
    1-氨基-2-内酰脲
    AHD
    最大浓度/μg·kg–1 Cmax 1 104.10 781.09 679.75 437.18
    达到最大浓度的时间/h Tmax 2 2 4 4
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    表 5  氨基脲、3-氨基-2-恶唑基酮、5-甲基吗啉-3-氨基-2-唑烷基酮和1-氨基-2-内酰脲在石斑鱼肌肉组织中的质量分数

    Table 5.  Concentrations of SEM, AOZ, AMOZ and AHD in grouper muscle

    n小时
    nth hour
    氨基脲
    SEM
    3-氨基-2-恶唑基酮
    AOZ
    5-甲基吗啉-3-氨基-2-唑烷基酮
    AMOZ
    1-氨基-2-内酰脲
    AHD
    0 915.89±90.14 687.56±65.70 532.30±54.09 250.19±23.18
    2 1 104.10±109.27 781.09±77.19 617.39±59.26 338.04±34.20
    4 1 011.74±99.87 738.54±34.50 679.75±66.87 437.18±30.38
    8 947.27±71.25 645.90±63.29 556.59±53.14 308.56±26.14
    12 871.57±86.54 604.91±58.91 538.08±45.18 309.64±34.29
    14 811.32±80.78 579.63±26.41 473.72±42.25 287.64±25.91
    30 753.20±74.39 469.99±30.71 422.47±37.14 276.00±28.14
    48 713.87±69.52 375.13±30.19 355.23±30.19 237.52±17.89
    96 657.23±33.49 297.32±28.70 262.48±23.81 211.46±19.23
    130 577.94±55.71 276.08±29.14 226.14±21.04 176.68±14.92
    192 526.61±50.70 230.34±22.04 206.81±17.30 159.89±14.64
    230 305.13±43.29 209.70±19.91 191.00±13.10 137.32±12.30
    288 307.88±38.74 170.13±15.25 142.43±15.39 120.30±11.47
    384 350.89±14.70 141.29±10.49 107.39±11.14 97.26±8.14
    576 269.11±26.19 91.14±8.17 63.29±5.39 71.66±5.26
    768 199.30±17.93 68.11±2.38 50.06±3.94 47.98±3.15
    960 114.75±10.87 45.89±4.07 30.34±2.38 27.96±1.93
    1 200 76.85±6.92 30.85±2.87 21.92±2.19 20.26±2.15
    1 680 48.94±5.01 19.05±1.79 12.61±1.01 13.88±1.05
    1 920 35.30±3.27 14.73±1.32 9.53±0.72 10.30±0.74
    2 280 28.30±2.71 10.31±0.89 6.30±0.59 7.68±0.59
    3 912 10.38±0.92 3.19±0.38 2.48±0.27 2.30±0.25
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    表 6  氨基脲,3-氨基-2-恶唑基酮,5-甲基吗啉-3-氨基-2-唑烷基酮和1-氨基-2-内酰脲在石斑鱼肌肉中的消除方程与参数

    Table 6.  Equations of elimination curves and parameters of SEM, AOZ, AMOZ and AHD in grouper muscle

    被测物
    analyte
    消除方程
    equation of elimination
    最终消除速率常数
    β
    相关系数
    R2
    消除半衰期/d
    t1/2
    氨基脲 SEM C(t)=541.74e–0.029x 0.029 0.935 23.90
    3-氨基-2-恶唑基酮 AOZ C(t)=239.32e–0.031x 0.031 0.934 22.35
    5-甲基吗啉-3-氨基-2-唑烷基酮 AMOZ C(t)=195.93e–0.033x 0.033 0.905 21.00
    1-氨基-2-内酰脲 AHD C(t)=160.79e–0.03x 0.030 0.929 23.10
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出版历程
  • 收稿日期:  2017-07-12
  • 录用日期:  2017-09-08
  • 网络出版日期:  2018-01-01
  • 刊出日期:  2018-02-01

4种硝基呋喃类代谢物在青石斑鱼肌肉中的富集与消除规律

    作者简介:丁军伟(1986 — ),男,硕士,研究实习员,从事水产品加工与质量安全研究。E-mail: ShouDingJW@163.com
    通讯作者: 杨贤庆, yxqgd@163.com
  • 中国水产科学研究院南海水产研究所,农业部水产品加工重点实验室,广东省渔业生态环境重点实验室,广东 广州 510300

摘要: 实验通过连续7 d投喂各含有100 mg·kg–1呋喃西林、呋喃唑酮、呋喃它酮和呋喃妥因的饲料,研究4种硝基呋喃药物在青石斑鱼(Epinephelus awoara)肌肉中的消除规律。采用超高效液相色谱串联质谱(UPLC-MS/MS)检测青石斑鱼肌肉中的氨基脲(SEM)、3-氨基-2-恶唑基酮(AOZ)、5-甲基吗啉-3-氨基-2-唑烷基酮(AMOZ)和1-氨基-2-内酰脲(AHD)的质量分数,并用内标法定量。结果表明,SEM、AOZ、AMOZ和AHD在石斑鱼背肌的峰浓度最大值依次为1 104.10 μg·kg–1、781.09 μg·kg–1、679.75 μg·kg–1和437.18 μg·kg–1。4种硝基呋喃代谢物在石斑鱼肌肉组织中的消除规律大致相似。SEM、AHD、AOZ和AMOZ半衰期时间的长短顺序为23.90 d、23.10 d、22.35 d和21.00 d。SEM在肌肉中消除最慢。消除到第163天时,SEM、AOZ、AMOZ和AHD在肌肉中的质量分数仍然高于液质检出限(0.5 μg·kg–1)。建议硝基呋喃药物应禁止用于石斑鱼疾病的预防或治疗中。

English Abstract

  • 硝基呋喃类药物是一类广谱的抗生素,如抗沙门氏菌(Salmonella),大肠杆菌(Escherichia coli),支原体(Mycoplasma)等[1-2]。由于良好的抗菌效果,硝基呋喃类药物被用于水产动物、猪、牛、家禽等。硝基呋喃类药物也用在治疗人体的皮肤烫烧伤、尿道感染、霍乱等[3]。硝基呋喃类药物及其主要代谢产物对人体具有致畸、致癌、致突变的作用[4-8],所以中国在2002年规定禁止用于动物源性食品中[9]。尽管硝基呋喃对人体有害,但是由于价格低廉、药效好[10],而且具有促进生长的作用[11],在水产养殖中仍有违规使用的情况[12]。例如2015年5—6月,国家食品药品监督管理总局抽查水产品中发现石斑鱼等呋喃西林代谢物超标。2015年上海市食药监局第二季度食品安全监督抽检中发现鲫(Carassius auratus)、黑鱼、鳊、泥鳅呋喃唑酮代谢产物超标,鳜呋喃西林代谢产物超标。2016年1月广东省食药监局对全省大型餐饮服务单位销售的水产品进行抽检发现鳜、黄骨鱼、罗氏沼虾、明虾等呋喃唑酮代谢产物超标。这种违法使用违禁药品的情况导致人民对水产品质量安全的担忧。

    青石斑鱼(Epinephelus awoara)肉质洁白细嫩,类似鸡肉,所以有“海鸡肉”之称,而且石斑鱼又是一种低脂肪、高蛋白的上等食用鱼,被港澳地区推为中国四大名鱼之一。石斑鱼中含有的8种人体必需氨基酸(苏氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、苯丙氨酸和色氨酸)占总氨基酸的43.4%,比优质的淡水鱼高出6%~10%[13]。石斑鱼是便于活体运输和暂养的鱼类[14],因此可以通过鲜活的方式销售到全国各地。随着人民生活水平的提高,肉质肥厚、味道鲜美、营养价值高的鲜活石斑鱼需要量正在逐年增加,因此,保障石斑鱼质量安全显得尤为重要。

    硝基呋喃代谢物在水产动物体内残留消除规律的研究主要集中在鲫(Carassius auratus)[15]、团头鲂(Megalobrama amblycephala)[15]、大菱鲆(Scophthalmus maximus)[16]、草鱼(Ctenopharyngodon idellus)[17-18]、罗非鱼(Oreochromis niloticus)[19]、中华绒螯蟹(Eriocheir sinensis)[20]、牙鲆(Paralichthys olivaceus)[21]、鲤(Cyprinus carpio)[22]、凡纳滨对虾(Litopenaeus vannamei)[23-24]、斑点叉尾鲖 (Ietalurus punetaus)[25]、杂交鳢(斑鳢Channa maculata♀×乌鳢C.argus♂)[26]、海参[27-28]等。虽然硝基呋喃类药物有很多种,但是经常监管和使用的硝基呋喃类药物只有4种,即呋喃西林(nitrofurazone)、呋喃唑酮(furazolidone)、呋喃它酮(furaltadone)和呋喃妥因(nitrofurantoin)[10,29-31]。已报道的文献仅研究了呋喃唑酮或呋喃西林及其代谢产物在水产动物体内的消除规律,但极少涉及4种硝基呋喃类药物同时在鱼类中的消除规律。为全面了解硝基呋喃类药物在石斑鱼的消除情况,研究了这4种硝基呋喃类药物在石斑鱼肌肉中的消除规律,以期为水产品中硝基呋喃药物的监管提供参考。

    • 青石斑鱼[体长(11.0±1.5) cm,体质量(45.0±10.0) g] 购自深圳市大鹏镇某养殖场。饲养于中国水产科学研究院南海水产研究所深圳试验基地的室内水泥池中。甲酸、乙腈为色谱纯(美国Thermo Fisher公司);实验用水为MiliQ超纯水;标准品氨基脲(SEM)、3-氨基-2-恶唑基酮(AOZ)、5-甲基吗啉-3-氨基-2-唑烷基酮(AMOZ)和1-氨基-2-内酰脲(AHD)及5-吗啉甲基-3-氨基-2-噁唑烷基酮的内标物(AMOZ-D5)、1-氨基-2-内酰脲的内标物(AHD-13C3)、3-氨基-2-恶唑基酮的内标物(AOZ-D4)、氨基脲的内标物(13C15N-SEM) 4种内标均购自美国Sigma-Aldrich公司;其他试剂为分析纯。

      超高效液相色谱-串联质谱仪-TQS (美国Waters公司);离心机TDZ5-WS (湖南湘仪实验室仪器开发有限公司);超纯水器(美国Rephile RS2200QSS);高通量组织研磨仪(上海万柏生物科技有限公司Wonbio-48R);匀浆机(德国TKA T25);冷冻离心机(德国Sigma 3k30)。

    • 养殖池(2.5 m×2.5 m×1.5 m)的水深控制在大约1.0 m。实验前暂养3 d,养殖用水是深圳试验基地附近的过滤海水。海水温度为(27±2) ℃,pH 7.5~8.0,盐度30~32,溶解氧为6.9~7.3 mg·L–1[32]。每天投喂2次配合饲料。每天早晨更换1/2的水量。

    • 色谱柱为ACQUITY UPLC®BEH C18 (50 mm×2.1 mm×1.7 μm);柱温35 ℃;进样量5.0 μL,流速0.30 mL·min–1。流动相为0.1%的甲酸(A)和乙腈(B)。梯度洗脱条件为0~3.0 min,25%~30% B;3.0~4.0 min,30%~70% B;4.0~4.5 min,70%~25% B;4.5~6.0 min,25% B。

    • 离子源为电喷雾电离正离子(ESI+)模式扫描;离子源温度150 ℃;毛细管电压2.5 kV;脱溶剂气温度400 ℃;脱溶剂气流量700 L·h–1;碰撞气流速0. 15 mL·min–1,锥孔反吹气流量40 L·h–1;检测方式为多反应监测(MRM)模式。母离子、子离子、锥孔电压、碰撞电压见表1

      被测物
      analyte
      离子对 (m/z)
      ion pair
      锥孔电压/V
      DP
      碰撞电压/V
      CE
      5-吗啉甲基-3-氨基-2-噁唑烷基酮的衍生物 2-NP-AMOZ 335.2>262.2, 335.2>291.2* 20, 20 15, 13
      5-吗啉甲基-3-氨基-2-噁唑烷基酮内标物的衍生物 2-NP-AMOZ-D5 340.2>296.3 20 10
      氨基脲的衍生物 2-NP-SEM 209.1>166.1*, 209.4>192.1 24, 24 9, 10
      氨基脲内标物的衍生物 2-NP-13C15N-SEM 212.1>168.1 24 9
      1-氨基-2-内酰脲的衍生物 2-NP-AHD 249.0>103.7, 249.0>133.8* 46, 46 18, 8
      1-氨基-2-内酰脲内标物的衍生物 2-NP-AHD-13C3 252.0>133.8 48 10
      3-氨基-2-恶唑基酮的衍生物 2-NP-AOZ 236.0>104.1, 236.0>134.1* 20, 20 22, 13
      3-氨基-2-恶唑基酮内标物的衍生物 2-NP-AOZ-D4 240.1>134.1 25 18
       注:*. 定量离子
       Note:*. qualitative ion

      表 1  呋喃西林代谢物、呋喃唑酮代谢物、呋喃它酮代谢物、呋喃妥因代谢物及其代谢物内标的质谱条件

      Table 1.  Mass spectrometry parameters of AMOZ, AHD, AOZ, SEM and AMOZ-D5, AHD -13C3, AOZ-D4, 13C15N-SEM

    • 配制含呋喃西林、呋喃唑酮、呋喃它酮、呋喃妥因的饲料,质量分数分别为100 mg·kg–1[21-22,24]。实验组分为2个平行的给药组和1个空白对照组,每组实验用青石斑鱼300尾,给药前3 d停饲。实验组连续7 d,每天早晚2次投喂含硝基呋喃药物剂量100 mg·kg–1的拌药饲料,每次投喂含药饲料的量约为青石斑鱼体质量的2%,空白组投喂不含药的商业饲料。分别于给药后第0、第2、第4、第6、第8、第10、第12、第24、第36、第48、第96、第144、第192、第240、第288、第384、第576、第768、第960、第1 200、第1 680、第1 920、第2 280和第3 912小时每组采集6条青石斑鱼背部肌肉,置于–20 ℃冰箱中保存,直至样品处理。

    • 样品自然解冻后称取2.0 g放入50 mL塑料离心管中,加入5 mL 0.1 mol·L–1盐酸、100 μL 100 ng·mL–1混合内标工作溶液、200 μL 0.05 mol·L–1 2-硝基苯甲醛溶液,采用高通量组织研磨仪60 Hz研磨1 min,置于恒温水浴振荡器中37 ℃避光振荡16 h。

      将衍生化的样品取出冷却至室温后,4 500 r·min–1离心10 min,将上清液倒入50 mL离心管中。加入3 mL 1 mol·L–1磷酸氢二钾溶液,涡旋振荡30 s,然后用1 mol·L–1的氢氧化钠调节样品pH为7.0~7.5。加入8 mL乙酸乙酯[5],200 r·min–1振荡10 min,4 500 r·min–1离心15 min,取上层溶液至10 mL玻璃离心管中,于40 ℃下氮气吹干。残渣用1.5 mL V乙腈/V0.1%甲酸=10/90水溶液定容,涡旋振荡,10 000 r·min–1、4 ℃离心10 min,过滤膜后上机测定。

    • 100 μg·mL–1 SEM、AOZ、AMOZ和AHD标准储备液,分别称取10.0 mg SEM、AOZ、AMOZ和AHD,用甲醇溶解,定容于100 mL容量瓶中,于0~4 ℃避光存放;标准工作液为准确吸取适量SEM、AOZ、AMOZ和AHD标准储备液,配置质量浓度为0.5 ng·mL–1、10 ng·mL–1、50 ng·mL–1、100 ng·mL–1、500 ng·mL–1、1 000 ng·mL–1和2 000 ng·mL–1;绘制标准曲线,得到回归方程和相关系数。

    • 将已知浓度的SEM、AOZ、AMOZ和AHD标准溶液加入空白青石斑鱼肌肉中,使SEM、AOZ、AMOZ和AHD在肌肉中的加标质量分数分别0.5 μg·kg–1、5 μg·kg–1、50 μg·kg–1,每个平行设一个空白对照样,每个浓度做4个重复,按照1.2.5方法进行处理,测定该方法的平均回收率和精密度。

    • 实验所得数据采用Excel 2010处理,绘制药–时曲线,求出消除速率常数(β)和消除曲线方程,计算消除半衰期(t1/2)。

    • SEM、AOZ、AMOZ和AHD在0.5~1 000 ng·mL–1的质量浓度内线性良好。线性方程分别为y=0.915 6x–94.516、y=1.907 9x+0.193 3、y=0.593 5x+0.038和y=0.722 4x+0.059,且相关系数R2分别为0.996 5、0.998 2、0.997 1和0.997 9。

      将已知质量浓度的SEM、AOZ、AMOZ和AHD加入空白样品中,使样品中质量分数为0.5 μg·kg–1、5 μg·kg–1、50 μg·kg–1,各组织的平均加标回收率为97.8%~102.7%,相对标准偏差为2.9%~4.7% (表2)。而空白样品中,青石斑鱼背肌中的SEM,AOZ,AMOZ和AHD的质量分数均低于0.5 μg·kg–1,即为未检出。

      被测物
      analyte
      加标量/μg·kg–1
      added amount
      回收率/%
      recovery rate
      相对标准偏差/%
      RSD
      氨基脲 SEM 0.5 102.7 4.7
      5 102.4 3.9
      50 99.2 3.0
      3-氨基-2-恶唑基酮 AOZ 0.5 101.6 4.3
      5 98.5 3.5
      50 97.8 3.1
      5-甲基吗啉-3-氨基-2-唑烷基酮 AMOZ 0.5 102.3 4.5
      5 99.3 3.7
      50 98.9 2.9
      1-氨基-2-内酰脲 AHD 0.5 101.9 4.6
      5 98.9 3.8
      50 97.9 3.1

      表 2  氨基脲,3-氨基-2-恶唑基酮,5-甲基吗啉-3-氨基-2-唑烷基酮和1-氨基-2-内酰脲在石斑鱼背肌中的回收率 (n=4)

      Table 2.  Recovery rate of SEM, AOZ, AMOZ and AHD in grouper muscle

    • 用无水乙醇溶解4种硝基呋喃原药药粉,超声30 min,用喷壶喷洒饲料表面,然后拌匀,最后放在阴暗处风干过夜。药饵在水里浸泡30 s,呋喃唑酮的损失率为18.0%,呋喃它酮的损失率为16.8%,呋喃妥因的损失率为18.7%,呋喃西林的损失率为19.6% (表3)。通过少量多次投喂药饵,保证投入的药饵在30 s内吃完。4种硝基呋喃原药在水中浸泡的损失率见表3

      t/s 呋喃唑酮
      质量分数/mg·kg–1
      concentration of FZD
      呋喃唑酮
      损失率/%
      loss rate of FZD
      呋喃它酮
      质量分数/mg·kg–1
      concentration of FTD
      呋喃它酮
      损失率/%
      loss rate of FTD
      呋喃妥因
      质量分数/mg·kg–1
      concentration of NFT
      呋喃妥因
      损失率/%
      loss rate of NFT
      呋喃西林
      质量分数/mg·kg–1
      concentration of NFZ
      呋喃西林
      损失率/%
      loss rate of NFZ
      0 99.5 0 98.9 0 99.4 0 100.8 0
      30 81.6 18.0 82.3 16.8 80.8 18.7 81.0 19.6
      60 59.4 40.3 56.2 43.2 54.9 44.8 52.9 47.5
      120 48.5 51.3 48.6 50.9 44.5 55.2 43.6 56.7
      300 35.8 64.0 37.9 61.7 36.6 63.2 33.2 67.1

      表 3  在水里浸泡药饵4种硝基呋喃药物的损失率

      Table 3.  Rate of loss of grouper feed containing nitrofurans in water

    • 达峰时间、峰浓度值是反映药物在机体内吸收速度的重要参数[33]。在停止投喂含药的饲料2 h后,石斑鱼肌肉中的SEM和AOZ峰浓度最大值即最大质量分数为1 104.10 μg·kg–1和781.09 μg·kg–1(表4)。在停止投喂含药的饲料4 h后,石斑鱼肌肉中的AMOZ和AHD峰浓度最大值为679.75 μg·kg–1和437.18 μg·kg–1

      氨基脲
      SEM
      3-氨基-2-恶唑基酮
      AOZ
      5-甲基吗啉-3-氨基-2-唑烷基酮
      AMOZ
      1-氨基-2-内酰脲
      AHD
      最大浓度/μg·kg–1 Cmax 1 104.10 781.09 679.75 437.18
      达到最大浓度的时间/h Tmax 2 2 4 4

      表 4  石斑鱼肌肉中氨基脲、3-氨基-2-恶唑基酮、5-甲基吗啉-3-氨基-2-唑烷基酮和1-氨基-2-内酰脲的最大浓度和对应的时间

      Table 4.  Cmax and Tmax of SEM, AOZ, AMOZ and AHD in grouper muscle

      按各100 mg·kg–1呋喃唑酮、呋喃它酮、呋喃妥因、呋喃西林的剂量同时连续7 d投喂体质量约为45 g的石斑鱼,硝基呋喃代谢物在石斑鱼背肌的质量分数的大小顺序依次为SEM>AOZ>AMOZ>AHD。SEM在石斑鱼肌肉中的质量分数比其他3种硝基呋喃代谢物的高,分别是AOZ的1.4倍,AMOZ的1.6倍,AHD的2.5倍。SEM在石斑鱼肌肉中质量分数比其他物质高。

      SEM、AOZ、AMOZ和AHD的药-时曲线大致相同,停止投喂药饵后4种硝基呋喃代谢物的浓度开始快速下降,然后到停止投喂药饵50 d后,开始缓慢降低并持续很长时间(表5)。消除到163 d时,SEM在石斑鱼肌肉中的质量分数为(10.38±0.92) μg·kg–1,AOZ在石斑鱼肌肉中的质量分数为(3.19±0.38) μg·kg–1,AMOZ在石斑鱼肌肉中的质量分数为(2.48±0.27) μg·kg–1,AHD在石斑鱼肌肉中的质量分数为残留(2.44±0.25) μg·kg–1。消除163 d后,石斑鱼肌肉中SEM、AOZ、AMOZ和AHD的残留仍然高于液质的检出限(0.5 μg·kg–1)。硝基呋喃代谢物在石斑鱼中较难消除。

      n小时
      nth hour
      氨基脲
      SEM
      3-氨基-2-恶唑基酮
      AOZ
      5-甲基吗啉-3-氨基-2-唑烷基酮
      AMOZ
      1-氨基-2-内酰脲
      AHD
      0 915.89±90.14 687.56±65.70 532.30±54.09 250.19±23.18
      2 1 104.10±109.27 781.09±77.19 617.39±59.26 338.04±34.20
      4 1 011.74±99.87 738.54±34.50 679.75±66.87 437.18±30.38
      8 947.27±71.25 645.90±63.29 556.59±53.14 308.56±26.14
      12 871.57±86.54 604.91±58.91 538.08±45.18 309.64±34.29
      14 811.32±80.78 579.63±26.41 473.72±42.25 287.64±25.91
      30 753.20±74.39 469.99±30.71 422.47±37.14 276.00±28.14
      48 713.87±69.52 375.13±30.19 355.23±30.19 237.52±17.89
      96 657.23±33.49 297.32±28.70 262.48±23.81 211.46±19.23
      130 577.94±55.71 276.08±29.14 226.14±21.04 176.68±14.92
      192 526.61±50.70 230.34±22.04 206.81±17.30 159.89±14.64
      230 305.13±43.29 209.70±19.91 191.00±13.10 137.32±12.30
      288 307.88±38.74 170.13±15.25 142.43±15.39 120.30±11.47
      384 350.89±14.70 141.29±10.49 107.39±11.14 97.26±8.14
      576 269.11±26.19 91.14±8.17 63.29±5.39 71.66±5.26
      768 199.30±17.93 68.11±2.38 50.06±3.94 47.98±3.15
      960 114.75±10.87 45.89±4.07 30.34±2.38 27.96±1.93
      1 200 76.85±6.92 30.85±2.87 21.92±2.19 20.26±2.15
      1 680 48.94±5.01 19.05±1.79 12.61±1.01 13.88±1.05
      1 920 35.30±3.27 14.73±1.32 9.53±0.72 10.30±0.74
      2 280 28.30±2.71 10.31±0.89 6.30±0.59 7.68±0.59
      3 912 10.38±0.92 3.19±0.38 2.48±0.27 2.30±0.25

      表 5  氨基脲、3-氨基-2-恶唑基酮、5-甲基吗啉-3-氨基-2-唑烷基酮和1-氨基-2-内酰脲在石斑鱼肌肉组织中的质量分数

      Table 5.  Concentrations of SEM, AOZ, AMOZ and AHD in grouper muscle

    • 4种硝基呋喃代谢物在石斑鱼肌肉组织中的半衰期时间大致相同,都是21~24 d (表6)。硝基呋喃代谢物在石斑鱼肌肉组织中的半衰期的长短顺序为SEM>AHD>AOZ>AMOZ。在共同给药方式下,SEM在石斑鱼肌肉中的消除半衰期时间比AOZ的长,这种现象同时出现在SEM、AOZ在大菱鲆[16]和凡纳滨对虾[24]体内的消除规律中。SEM在石斑鱼肌肉中的半衰期比其他3种硝基呋喃代谢物都长,说明SEM在石斑鱼肌肉中消除速率较慢。

      被测物
      analyte
      消除方程
      equation of elimination
      最终消除速率常数
      β
      相关系数
      R2
      消除半衰期/d
      t1/2
      氨基脲 SEM C(t)=541.74e–0.029x 0.029 0.935 23.90
      3-氨基-2-恶唑基酮 AOZ C(t)=239.32e–0.031x 0.031 0.934 22.35
      5-甲基吗啉-3-氨基-2-唑烷基酮 AMOZ C(t)=195.93e–0.033x 0.033 0.905 21.00
      1-氨基-2-内酰脲 AHD C(t)=160.79e–0.03x 0.030 0.929 23.10

      表 6  氨基脲,3-氨基-2-恶唑基酮,5-甲基吗啉-3-氨基-2-唑烷基酮和1-氨基-2-内酰脲在石斑鱼肌肉中的消除方程与参数

      Table 6.  Equations of elimination curves and parameters of SEM, AOZ, AMOZ and AHD in grouper muscle

    • 硝基呋喃代谢物必须衍生化的原因是硝基呋喃代谢物极性相对较强,它们的结构易和色谱柱硅胶表面重金属发生鳌合形成“二次保留”[34],造成死吸附,从而峰形拖尾、与相关杂质及基质的分离度不佳,降低了分离度。从质谱检测方面看,硝基呋喃类代谢物的相对分子量较小,不但它们的离子化效率比较低,而且离子碎片很小,例如AOZ的离子碎片不仅都小于50,而且相差很小,分别为30.1、29、27.1。在直接进行质谱测定时不仅基质造成极大干扰,而且仪器的灵敏度也下降了。所以对硝基呋喃类代谢物要通过衍生化来增加他们的分子量,从而大大提高质谱检测时定量和定性离子碎片的响应度。因此,采用超高效液相串联质谱(UPLC-MS/MS)检测青石斑鱼肌肉中的SEM、AOZ、AMOZ和AHD的质量,并用内标法来进行定量,这样检测的准确度和精密度高。

    • 在消除阶段前期,SEM、AOZ、AMOZ和AHD在石斑鱼肌肉中的质量分数都是迅速下降,但是下降的速度不同。4种硝基呋喃代谢物在肌肉中的质量分数下降大概50%时,消除用的时间不同[SEM (8 d),AMOZ (4 d),AHD (4 d),AOZ(2 d)]。这说明石斑鱼对SEM的排出能力较弱,对AOZ的排出能力较强。在消除阶段后期,4种硝基呋喃代谢物在石斑鱼的质量分数虽然都在下降,但是排出的速度比较慢。比较富集和消除实验结束时4种硝基呋喃代谢物质量分数发现,到实验结束时,SEM [(10.38±0.92) μg·kg–1]在肌肉中的质量分数显著高于AOZ [(3.19±1.47) μg·kg–1]、AMOZ [(2.48±0.27) μg·kg–1]和AHD [(2.44±0.25) μg·kg–1]的。这可能既与SEM在肌肉中具有较强的富集能力,又与SEM和石斑鱼肌肉紧密结合的程度有关。

    • 硝基呋喃代谢物具有致畸、致癌、致突变的作用,会对人体造成损害。因此,各国把硝基呋喃类药物列为禁药。美国食品药品监督管理局(FDA)、欧盟及中国规定在可食性动物源食品中,硝基呋喃代谢物不可以被检出。

      SEM在石斑鱼中由最大质量分数1 104.10 μg·kg–1,消除到第163天时,质量分数为(10.38±0.92) μg·kg–1;AOZ在石斑鱼肌肉中的最大质量分数为781.09 μg·kg–1,消除到第163天时,质量分数为(3.19±1.47) μg·kg–1;AMOZ在石斑鱼肌肉中的最大质量分数为679.75 μg·kg–1,消除到第163天时质量分数为(2.48±0.27) μg·kg–1;AHD在石斑鱼肌肉中的最大质量分数为437.18 μg·kg–1,消除到第163天时,质量分数为(0.61±0.09) μg·kg–1。这4种硝基呋喃代谢物在石斑鱼肌肉中消除163 d后,质量分数仍然高于液质的检出限(0.5 μg·kg–1)。4种硝基呋喃代谢物在石斑鱼肌肉组织中的半衰期又都在21~24 d,半衰期比较长。因此,硝基呋喃代谢物在石斑鱼肌肉组织中较难消除,硝基呋喃应该禁止用于石斑鱼疾病的预防或治疗中。

      何正侃等[15]按30 mg·kg–1呋喃唑酮的剂量连续7 d投喂平均体质量为61.9 g异育银鲫(Carassius auratus gibelio)后,异育银鲫的消除期不低于252 d;谭志军等[16]在水温(17±1) ℃下按15 mg·kg–1呋喃唑酮的剂量连续5 d投喂或同时用呋喃西林药浴和按15 mg·kg–1呋喃唑酮的剂量连续5 d投喂(400.0±50.0) g大菱鲆,消除104 d后肌肉中SEM和AOZ的质量分数仍然高于检测限(0.5 μg·kg–1)。硝基呋喃代谢物在水产动物中非常难消除,应该自觉不在水产养殖中使用硝基呋喃药物,从而保证水产品的质量安全。

参考文献 (34)

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